Im Jahr 1949 richtete die Freie Universität Berlin einen Lehrstuhl für Altorientalische Philologie ein, um in Verbindung mit der archäologisch-kunstgeschichtlich ausgerichteten Vorderasiatischen Altertumskunde die Kulturen des Alten Orients umfassend zu erforschen. Der Leipziger Altphilologe Johannes Friedrich (1893–1972) nahm 1950 als erster Lehrstuhlinhaber den Ruf nach West-Berlin an. Aufgrund seiner sprachwissenschaftlichen Ausrichtung hatte er sich den westsemitischen Sprachen gewidmet, aber auch dem Akkadischen und vor allem der ältesten schriftlich überlieferten indoeuropäischen Sprache, dem Hethitischen.

Die nur mit geringen Mitteln ausgestattete junge Freie Universität Berlin schätzte sich glücklich, für das Seminar für Altorientalische Philologie die Bibliothek des 1947 verstorbenen Altorientalisten Bruno Meissner ankaufen zu können. Friedrich lehrte die altorientalische Philologie mit den Keilschriftsprachen Sumerisch, Akkadisch, Hethitisch und Hurritisch und vertrat das Fach in der ganzen Breite der Überlieferung vom späten 4. Jahrtausend v. Chr. bis zum Erlöschen der keilschriftlichen Überlieferung etwa im 1. Jahrhundert n. Chr.

Das Seminar für Altorientalische Philologie bildete mit der Semitistik und Arabistik eine Abteilung des Orient-Instituts der Freien Universität und war anfänglich in einem Gebäude mit dem Seminar für Vorderasiatische Altertumskunde in der Boltzmannstraße 3 untergebracht, bis es für zwei Jahre in eine Villa in der Garystraße 45 zog. 1957 konnte es in das ehemalige Haus der Sopranistin Erna Berger im Faradayweg 15 einziehen, von wo es sieben Jahre später in die geräumigere Villa Unter den Eichen 78/79 übersiedelte.

In dieser Zeit hatte Einar von Schuler (1930– 1990), ein Schüler Johannes Friedrichs, dessen Nachfolge angetreten und lehrte bis 1975 an der Freien Universität. Im Jahr 1976 kam Johannes Renger, Schüler von Hans- Siegfried Schuster und Mitarbeiter von Benno Landsberger in Chicago, als Nachfolger von Einar von Schuler nach Berlin. Seine Schwerpunkte lagen einerseits auf der keilschriftlichen Literatur und andererseits auf der Wirtschafts-, Rechts- und Sozialgeschichte des Alten Orients. Dadurch entwickelte sich eine enge Kooperation mit Hans J. Nissen, der seit 1972 die Professur für Vorderasiatische Altertumskunde innehatte. Im Jahr 1981 fanden beide Seminare im repräsentativen Gebäudekomplex in der Bitterstraße 8–12 ihre neue Unterkunft.

Um den Anforderungen der sich stetig quantitativ und qualitativ ausweitenden keilschriftlichen Überlieferung in Forschung und Lehre gerecht zu werden, richtete die Freie Universität im Jahr 1989 eine weitere Professur mit dem neuen Schwerpunkt Altanatolistik und Hurritologie ein, auf die Volkert Haas aus Konstanz nach Berlin berufen wurde. Als Renger und Haas in den Ruhestand wechselten, wurden im Jahr 2003 Eva Cancik-Kirschbaum und Jörg Klinger berufen. Sie forschen und lehren zu Sprachen, Geschichte und Kulturen Altvorderasiens und setzen dabei sowohl die sozial- und wirtschaftsgeschichtlichen als auch die altanatolistischen Ausrichtungen an der Freien Universität fort.

Als neue Elemente im Fachprofil entstanden mit diesen Berufungen einerseits Schwerpunkte in Wissens- und Ideengeschichte des Alten Orients sowie andererseits Forschungs- und Rezeptionsgeschichte bis in die Gegenwart. Das Institut ist durch intensive Beteiligung an nationalen und internationalen Forschungs- und Grabungsprojekten weltweit vernetzt.

Neben der Mitarbeit im Exzellenzcluster Topoi und dem Sonderforschungsbereich Episteme in Bewegung zählen zu den laufenden Projekten am Institut das lange Jahre von Johannes Renger geleitete Assur-Projekt sowie unter anderem die bedeutende Grabung eines hethitischen Kultzentrums im Becken von Vezirköprü in der nördlichen Zentraltürkei, das den hethitischen Namen „Nerik“ trug und Krönungsort der hethitischen Könige war. Im Rahmen einer internationalen Kooperation wird die historische Geographie Mesopotamiens in einem digitalen Atlasprojekt erforscht.

Mit dem Vorderasiatischen Museum der Staatlichen Museen zu Berlin / Preußischer Kulturbesitz verfügt das Institut zudem über die Möglichkeit der Lehr- und Forschungskooperation mit einer großen europäischen Sammlung vorderasiatischer Artefakte und Schriftdokumente.