Rechnen fürs Leben

In der Biocomputing-Group der Freien Universität entwickeln Wissenschaftler computergestütze Analysen für die Medizin und Industrie

28.11.2011

Wie Wissenschaftler der Freien Universität computergestütze Analysen für Medizin und Industrie entwickeln.
Wie Wissenschaftler der Freien Universität computergestütze Analysen für Medizin und Industrie entwickeln. Bildquelle: photocase/clafouti www.photocase.de/foto/97284-stock-photo-kind-maedchen-spielen-studie-kindheit-vogelperspektive

Die Frage, ob Mathematik wirklich dazu beitragen kann, komplexe biologische Systeme zu erfassen, antwortet Mathematik- Professor Christof Schütte mit einer Gegenfrage: Wodurch sonst, bitte, ließe sich ein Organismus besser verstehen als durch Zahlen und Formeln? Schüttes zur Jahrtausendwende gegründete Biocomputing-Group gehört heute zur Speerspitze bei der computergestützten Analyse von Phänomenen des Lebens und der Medizin. Die Modelle, die die 47 Mitarbeiter an ihren Bildschirmen durchrechnen, helfen dabei zu verstehen, wie Moleküle funktionieren, wie Blut strömt und warum Viren resistent gegen Arzneimittel werden. Im Idealfall lassen sich daraus unmittelbar Konsequenzen für die Praxis ableiten.

Den Begriff „Biomathematik“ mag Christof Schütte gar nicht: „Biomathematik ist eine Disziplin, bei der in der Vergangenheit viele Leute behauptet haben, sich mit Biologie zu beschäftigen. Aber letztlich haben sie doch nur klassische Mathematik gemacht.“ Biomathematik betreibt Schütte also nicht, darauf legt er Wert, er macht Biocomputing. Gemeinsam mit seinen Mitarbeitern rechnet er komplexe biologische Phänomene durch und kommt dabei oft zu erstaunlichen Ergebnissen, mit denen er die Experten der jeweiligen Disziplinen immer wieder überraschen kann.

Das gilt nicht nur, aber gerade auch für die Medizin. Zwar können Ärzte eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit hoher Sicherheit erkennen, wenn sie einen ganz bestimmten Biomarker, die Lipase, messen. Dazu braucht niemand Mathematik. „Bei komplizierteren Erkrankungen wie Krebs oder rheumatischen Erkrankungen funktioniert dieser einfache Ansatz aber ganz offensichtlich nicht so gut“, sagt Schütte. Hier gebe es nicht den einen Marker, der alles beweise, sondern eine komplizierte Gemengelage aus unterschiedlichen Prozessen und Dutzenden von Markern, die ohne mathematische Modellierung einfach nur unübersichtlich und damit in der Praxis wenig hilfreich sei.

Mit seinen Formeln und Modellen glaubt Schütte, helfen zu können: „Mit einem Mikroskop können Sie zwar Bilder machen, aber dadurch verstehen Sie noch gar nichts. Die Mathematik ist die Sprache, in der Modelle für komplexe Systeme formuliert werden.“ Ein bisschen schimmert bei solchen Sätzen der prototypische Mathematiker durch, für den die Naturwissenschaften – so will es das Klischee – letztlich nichts anderes sind als angewandte Mathematik. Aber Schütte und sein Team sitzen nicht in einem Elfenbeinturm. Ganz im Gegenteil: Wer in der Biocomputing-Group arbeitet, der hat sich bewusst für die praktische Seite der Mathematik entschieden. Das zeigt sich schon daran, dass Mathematiker im Forschungsteam gerade einmal die Hälfte der Besatzung stellen. Die andere Hälfte kommt aus der Physik, der Bioinformatik, der Chemie, der Betriebswirtschaft oder aus ganz anderen Fachgebieten.

Ein Schwerpunkt der Arbeit in der Biocomputing- Group betrifft die Basis des Lebens. „Was mich persönlich im Moment am meisten interessiert, sind Modelle, mit denen wir verstehen wollen, wie Moleküle zu ihren Funktionen kommen und wie bestimmte Prozesse auf molekularer Ebene gesteuert werden“, erläutert Schütte. Der Mikrokosmos der zellulären Netzwerke hat bisher allenfalls einen winzigen Bruchteil seiner Geheimnisse preisgegeben. Da, wo die Signalwege schon einigermaßen bekannt sind, können mathematische Formeln dazu beitragen, das Gesamtsystem zu modellieren und Veränderungen zu verstehen. Zumindest teilweise: „Viele reden ja bereits von virtuellen Zellen, aber davon sind wir meines Erachtens noch weit entfernt. Um das Zusammenwirken von Molekülen, zum Beispiel bei der Krebsentstehung, wirklich zu verstehen, müssen wir noch sehr viel mehr über die molekularen Prozesse wissen als wir das heute tun.“

Für jede Krankheit ein Fingerabdruck

Was heute schon funktioniert, ist der Bau vergleichsweise einfacher Modelle, die bestimmte Erkrankungen zu verstehen oder zu diagnostizieren helfen. „Als Mathematiker glauben wir, dass sich für fast jede Krankheit ein Fingerabdruck finden lässt. Die Kunst besteht darin, in Datensätzen, die heute typischerweise mehrere Gigabyte groß sind, diesen Fingerabdruck zu finden. Je nach Modell kann der „Fingerabdruck“ dann zur Diagnose oder auch zur Therapiekontrolle beziehungsweise Therapieplanung verwendet werden. „Information based medicine“ ist das Schlagwort, das Schütte für diesen konkreten, medizinischen Einsatzbereich des Biocomputing verwendet. Formal angesiedelt ist die „information based medicine“ derzeit im InnoLab, einem vom Bundesforschungsministerium geförderten Projekt, das noch bis Ende 2011 läuft und die Biocomputing- Group mit anderen Partnern aus Industrie und Forschung zusammenbringt. Einer der Schwerpunkte des InnoLabs sind die „Pharmacometrics“, eine Disziplin, bei der mathematische Modelle zur Optimierung von Arzneimitteltherapien eingesetzt werden.

Therapiewechsel aus mathematischer Indikation

Wie das konkret aussehen kann, haben Schütte und sein Team in den letzten Jahren am Beispiel der HIVInfektion vorgemacht. Für Menschen, die mit HIV infiziert sind, existieren mittlerweile sehr wirksame Kombinationstherapien, die das Virus effektiv in Schach halten können. Ein Problem ist allerdings die Entwicklung von Resistenzen, die möglichst früh erkannt werden müssen, um die Therapie entsprechend anpassen zu können. In einer Reihe hochrangiger Publikationen konnten die Biocomputing- Experten ein Therapieschema berechnen, bei dem die Gefahr der Resistenzentwicklung so gering wie möglich ist.

„Was in solche Berechnungen einfließt, sind unter anderem die Mutationsraten von Viren, die Infektionsraten von Zellen und andere Kenngrößen – Zahlen die oft gar nicht so einfach zu bekommen sind“, betont Schütte. Konkret schlagen die Mathematiker vor, die Behandlung nach 80 Tagen einer ersten gegen HIV gerichteten Arzneimitteltherapie („Induktion“) zu wechseln. Dadurch kann zumindest in Computersimulationen („in silico-Modelle“) im Vergleich zur konventionellen hochaktiven, antiretroviralen Therapie (HAART) die Resistenzrate verringert und die Effektivität erhöht werden.

Interessant ist dieser Ansatz nicht so sehr für reiche Länder mit gut organisierten und großzügig finanzierten Gesundheitssystemen, wo eine eventuelle Resistenzentwicklung bei einem HIV-Patienten dank ständiger Laborkontrollen frühzeitig auffällt. „Unser Vorschlag eines modifizierten Therapiealgorithmus richtet sich eher an Länder, in denen ständige Kontrollen nicht möglich oder nicht bezahlbar sind“, sagt Schütte. Gesucht werden deswegen Entscheidungsträger in Organisationen wie der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die willens sind, den von den Mathematikern vorgeschlagenen Therapiealgorithmus in klinischen Studien zu evaluieren und dann beispielsweise in Afrika eventuell umzusetzen.

Mit Formeln gegen den Strom

Die Auswertung von Bilddaten ist ein weiteres, sehr weites Feld, bei dem die Mathematik ein Wörtchen mitreden kann. Im Rahmen des Inno-Labs beschäftigt sich der Schwerpunkt „Angiologie“ mit der Analyse von nichtinvasiv erhobenen Daten zum Strömungsverhalten in Blutgefäßen.

Das Ziel dabei ist, ohne invasive (Katheter-)Diagnostik festzustellen, ob an einer bestimmten Stelle eines Blutgefäßes eine Stromhindernis besteht, bei dem es sich für den Patienten lohnen könnte, beispielsweise ein kleines Röhrchen, einen sogenannten Stent, einzusetzen.

Hintergrund dieser Arbeiten ist, dass der klassische Interventionsparameter der Gefäßmedizin, die Gefäßmorphologie, nicht immer Aussagen zum tatsächlichen Strömungsverhalten des Bluts erlaubt. Die Strömung von Flüssigkeiten in Röhrensystemen ist ein komplexer Prozess. Eine dezente Gefäßverengung, die rein morphologisch gar nicht dramatisch aussieht, kann durchaus einen relevanten Einfluss auf den Blutstrom haben und entsprechende Beschwerden verursachen.

Wenn das ohne invasive Diagnostik und damit ohne die Möglichkeit zu direkten Druck- und Strömungsmessungen erkannt werden soll, sind leistungsfähige mathematische Modelle nötig.

Ob das, was die Mathematiker im InnoLab errechnen, seinen Weg in die klinische Versorgung nimmt, hängt wesentlich von der Schnittstelle zwischen Computer und Krankenhaus ab. „Ohne einen Kliniker, der die Ergebnisse der Mathematiker übersetzt und propagiert, funktioniert es nicht“, so Schütte. „Was ein paar Mathematiker ausgerechnet haben, wird nicht automatisch den klinischen Alltag verändern, so weit sind wir noch nicht.“ Schüttes Prognose lautet allerdings, dass sich das in den nächsten 50 Jahren grundsätzlich ändern wird.

Biomathematik 2.0

Komplexe mathematische Modelle als ein Standardwerkzeug der klinischen Routine? Diese These klingt weniger abenteuerlich, wenn man sich in Erinnerung ruft, dass es durchaus einen Präzedenzfall dafür gibt. Die heutige evidenzbasierte klinische Medizin geht letztlich auf die Arbeit von Statistikern der 50er- und 60er Jahre zurück. Diese Statistiker haben damals Methoden entwickelt, um die Ergebnisse klinischer Therapien statistisch zu erfassen und objektiv auszuwerten – unter Berücksichtigung all jener Unsicherheiten des Alltags, die auftreten, wenn Menschen Pillen schlucken. Eine der mathematischen Fundamente dabei ist die „Kaplan- Meier-Schätzung“. Wer heute bei der Behandlung eines Patienten einen Therapie-Standard einsetzt, der tut das deswegen, weil das entsprechende Medikament in Kaplan-Meier-Schätzungen besser war als ein Placebo oder eine Vergleichstherapie. Klinische Medizin ist in weiten Teilen angewandte Statistik.

Biocomputing geht über diese klassische Biomathematik sowohl quantitativ als auch qualitativ hinaus: „Die beiden zentralen Annahmen der klassischen Methodik sind, dass wir es mit niederdimensionalen Statistiken zu tun haben, und dass der jeweils interessierende Parameter normalverteilt ist“, so Schütte. Beide Annahmen stimmen seiner Ansicht nach in der heutigen Welt nicht mehr. Weder seien die heutzutage gemessenen Datensätze niederdimensional, noch könne man davon ausgehen, dass interessante Parameter normalverteilt seien. „Mathematisch ist es in einem solchen Umfeld eine unglaubliche Herausforderung, aus Tausenden von Messwerten die richtigen Informationen abzulesen.“

Auch die Pharma-Industrie braucht Biocomputing

Die schiere Menge an Daten macht auch der pharmazeutischen Forschung zu schaffen. Hier haben die Unternehmen das Problem, dass es häufig relativ komplizierte pharmakokinetische Modelle gibt, mit denen sich präklinisch gut verstehen lässt, wie sich ein Wirkstoff ausbreitet und wie und wo er wirkt. Wenn es dann aber darum geht, die Wirkstoffe am Menschen zu erproben, greifen diese Modelle plötzlich nicht mehr, weil die Parameter, mit denen in der präklinischen Modellierung gearbeitet wurde, am Menschen gar nicht erhoben werden können.

Die mathematische Frage lautet nun, wie aus diesen komplexen präklinischen Modellen kompaktere entwickelt werden können, die ähnliche Aussagen mit weniger Parametern erlauben. „Gerade bei Kindern kann dieser Ansatz sehr wertvoll werden“, ist Schütte überzeugt: Viele klassische Medikamententests, die bei Erwachsenen üblich sind, sind bei Kindern nicht möglich. „Mit mathematischen Mitteln können wir in dieser Situation ein voll entwickeltes Arzneimittelmodell für Erwachsene auf den kindlichen Organismus mit seiner ganz anderen Stoffwechselsituation herunter skalieren“, so Schütte.

Biocomputing könnte also nicht nur in die klinische Medizin, sondern auch in die Pharmaforschung in den nächsten Jahren deutlich stärker Eingang finden, als es bisher der Fall ist. Entsprechend günstig bewertet Schütte die Berufsaussichten für Studierende, die sich Biocomputing widmen. Abgesehen von Hochschulen und pharmazeutischen Unternehmen haben Mitarbeiter, die die Gruppe verlassen wollten, in den vergangenen Jahren auch in Unternehmensberatungen und sogar bei Rückversicherern mit Erfolg angeheuert. „Was auch zunimmt, sind Ausgründungen, bei denen versucht wird, Ansätze des Scientific Computing und des Biocomputing in marktfähige Produkte umzusetzen“, sagt Schütte. Derzeit gebe es auf dem Campus der Freien Universität neun Spinoffs, die im weitesten Sinne auf Forschungsarbeiten zum Scientific Computing zurückgehen. Wer Glück und Geschick hat, kann es weit bringen in dieser Disziplin.

Rosige Aussichten, wachsende Konkurrenz

Das hat sich mittlerweile herumgesprochen. Nachwuchssorgen kennt Schütte nicht: „Wir können nicht mehr Leute aufnehmen, als wir derzeit tatsächlich aufnehmen.“ Großes Interesse kommt auch aus dem Ausland. Diese internationale Konkurrenz mache es teilweise schwierig für Berliner Studierende, einen Platz zu finden. Schütte sieht hier ein spezifisch deutsches Problem: Während für viele ausländische Nachwuchswissenschaftler von Anfang an klar ist, dass sie angewandte Mathematik studieren wollen, beschäftigen sich seiner Erfahrung nach deutsche Studierende in allen Bereichen der Mathematik anfangs gerne mit anwendungsfernen Forschungsthemen.

„Wir müssen in Deutschland insgesamt daran arbeiten, den Studierenden bewusst zu machen, dass der Markt nicht schläft“, sagt Schütte. Auch der Politik empfiehlt er, die internationale Entwicklung im Auge zu behalten. Die Biocomputing Group der Freien Universität gehört in dem derzeit noch kleinen Feld des biologischen Computing aktuell zu den Topstandorten. Das müsse aber nicht ewig so bleiben. Viele Einrichtungen bauten derzeit massiv Rechenkapazitäten auf, um die immer aufwändigeren Modelle noch bewältigen zu können. „Gerade wir in Norddeutschland müssen etwas aufpassen, damit wir nicht abgehängt werden.“