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Catarina Pietschmann: Hepatitis C - ein schlafender Drache

Hepatitis C – ein schlafender Drache

Jahrzehnte unerkannt, kann die Infektion in der Leberzirrhose enden

von Catarina Pietschmann

Es könnte sein, dass Sie Hepatitis C haben – ohne es zu wissen. Vielleicht bekamen Sie vor 1990 eine Bluttransfusion oder nahmen damals Medikamente, die aus Blutprodukten hergestellt werden? Haben Sie einmal Drogen genommen oder leben sie promiskuitiv? Nichts von all dem? Kein Grund zur Beruhigung, denn Sie könnten zu den über 40 Prozent Infizierten gehören, bei denen völlig unklar ist, wie sie sich das Virus (HCV) eingefangen haben. Sie fühlen sich großartig, manchmal etwas müde – aber wem geht das nicht so. Lassen Sie sich jetzt keine Angst einjagen. Aber, sollten beim nächsten Routine-Check-up die Leberwerte zum wiederholten Male erhöht sein (obwohl Sie Merlot und Rioja nur in Maßen genießen) und andere Ursachen sind auszuschließen: Machen Sie zur Sicherheit einen Test auf HCV-Antikörper.

Experten sprechen mittlerweile von einer Pandemie, denn rund 170 Millionen Menschen sind weltweit mit HCV infiziert – fünfmal so viel wie mit HIV. In Deutschland sind schätzungsweise 0.5 bis ein Prozent der Bevölkerung betroffen. Viele wissen nichts von ihrer Infektion, denn die für andere Hepatitisformen typische „Gelbsucht“ bleibt meist aus. Erhöhte Leberenzyme im Blut (Transaminasen) sind oft der einzige Hinweis darauf, dass etwas nicht stimmt. Spezifisch für eine Hepatitis sind sie allerdings nicht. Bleibt die Infektion unerkannt, kann sie Jahrzehnte später zu einem kompletten Umbau des Bindegewebes in der Leber – der Leberzirrhose – führen. Ein großes Problem stellen in diesem Zusammenhang HCV-Infektionen bei AIDS-Patienten dar.

Hepatitisviren – eine chaotische Truppe

Das kleine Alphabet der Hepatitisviren umfasst sechs Formen: A, B, C, D, E und G. „F“ fehlt – fälschlicherweise vergab man diesen Buchstaben an ein Virus, das letztlich nicht in diese Gruppe gehörte. Gemeinsam ist allen, dass sie Leberzellen (Hepatozyten) angreifen und diffuse Leberentzündungen auslösen. Sie können aber auch andere Zelltypen befallen – Lymphozyten etwa, wie HCV. Kurioserweise gehören die Erreger unterschiedlichen Virusfamilien an. HCV gehört zu den Flaviviren und ist wie der AIDS-Erreger HIV ein RNA-Virus. Glücklicherweise schreibt er jedoch nicht wie HIV seine RNA in DNA um, so dass HCV (anders als HIV) seine genetische Information nicht in die DNA seiner Wirtszelle einbauen kann. Denn das würde bedeuten: einmal HCV-infiziert – immer HCV-infiziert.

Während gegen die häufigsten Hepatitisformen A und B eine Immunisierung mit Vakzinen, also inaktivierten Viren oder Virusantigen, möglich ist, gibt es derzeit gegen HCV noch keinen Impfstoff. Das Virus ist schwer zu fassen: Es liegt in sechs verschiedenen Genotypen vor, mutiert ständig und ist zudem schwer zu isolieren, da es im Serum mit Lipoproteinen assoziiert ist. Es gibt allerdings bereits vielversprechende Versuche, einen Impfstoff auf Basis von HCV-Antigenen herzustellen.

Infektionswege

Bluttransfusionen und Blutprodukte gelten als Hauptinfektionsquelle. Doch, wie gesagt: damit lässt sich nur etwa die Hälfte aller Infektionen erklären. Soziale Komponenten scheinen eine gewisse Rolle zu spielen. Studien in den USA ergaben, dass Menschen, die in Armut leben, zu riskantem Sexualverhalten neigen oder über geringe Bildung verfügen, ein erhöhtes Risiko haben, sich zu infizieren. Ebenso Singles, die häufig ihre Partner wechseln. Anders als bei Hepatitis B wird die sexuelle Übertragbarkeit allerdings eher gering eingeschätzt. Auch die Übertragung von der Mutter auf das Kind – unter der Geburt oder über die Muttermilch – scheint eher selten zu sein.

Gewissheit durch sichere Antikörpertests

Wie für andere Infektionskrankheiten gilt auch bei Hepatitis C: Das A und O für eine erfolgreiche Therapie ist die präzise Diagnose. Ein serologischer Antikörpernachweis mittels Enzym-Immunoassay bringt schnell Klarheit. „Wichtig ist, dass nur standardisierte Verfahren angewandt werden, die wirklich zuverlässige Ergebnisse bringen“, meint Prof. Heinz Zeichhardt, Virologe am Institut für Infektionsmedizin des Universitätsklinikums Benjamin Franklin (UKBF) der Freien Universität Berlin. Zuverlässig bedeutet, dass das Resultat mit größter Sicherheit „richtig positiv“ ist. Finden sich keine Antikörper im Blut, sollten auch nur „richtig negative“ Ergebnisse auftreten. Nicht immer ist das der Fall.

In Deutschland dürfen nur Testsysteme verwendet werden, die vom Paul-Ehrlich-Institut in Langen (bei Frankfurt) registriert und zugelassen wurden. Trotzdem treten immer wieder Pannen auf. Manchmal liegt es an mangelnder Routine des Laborpersonals, manchmal weisen aber auch die Testkits Probleme auf. Prof. Zeichhardt entwickelte Ringversuchsprogramme, die der Qualitätssicherung von Antikörpertest und Test zum Virusgenom-Nachweis dienen (s. Beistelltext auf Seite 88). Rund 900 Laboratorien, darunter alle Blutbanken, nehmen mittlerweile zweimal jährlich an den Ringversuchen teil.

Nachweis der Virus-RNA

„Aber wir müssen sicher gehen, dass nicht nur zweimal pro Jahr richtige Ergebnisse herauskommen.“ Da hilft nur regelmäßiges Üben, „möglichst täglich“, meint Zeichhardt. In jedem Labor sollten darum Tag für Tag Vergleichstests mit gut charakterisierten Referenzproben mitlaufen. Um die Übertragung von Infektionserregern über Bluttransfusionen und Blutprodukte zu unterbinden, wird in Deutschland übrigens jede Blutspende auf Virussicherheit getestet. Das sind Tests auf Antikörper gegen HIV und HCV, das Genom von HCV und das Oberflächenantigen von Hepatitis B Virus (HBsAG). Weiterhin wird nach Antikörpern gegen Lues (Syphilis) gesucht und die Leberenzyme kontrolliert. Weit weniger als eine von 100.000 Blutspenden könnte heute noch mit HCV infiziert sein, so dass dieser Übertragungsweg immer seltener wird.

Ein positiver HCV-Antikörpertest sagt eigentlich nur aus, dass der Patient einmal Kontakt mit dem Virus hatte, das Immunsystem alarmiert ist und Antikörper dagegen gebildet hat. Antiköper finden sich im Blut, wenn die Infektion bereits ausgeheilt ist, aber auch dann, wenn die Hepatitis C-Infektion chronisch geworden ist. Um feststellen zu können, ob eine akute oder chronische Infektion vorliegt, wird ein zusätzlicher Test notwendig, mit dem das Virusgenom im Blut nachgewiesen werden kann. Dazu wird mittels molekularbiologischer Techniken wie der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) das Genom des Erregers vervielfältigt und damit auch bei geringsten Mengen nachweisbar. Der Virusnachweis mittels PCR und die daraus ermittelte Anzahl von Hepatitis C Viren im Blut ist das wesentliche Kriterium dafür, ob und welche Therapie angewandt wird.

Das Krankheitsbild

Die akute Infektion – häufig asymptomatisch – entwickelt sich in mehr als der Hälfte aller Fälle zu einer chronischen Erkrankung. Meist verläuft sie unproblematisch (chronisch-persistierend), aber bei 10 bis 40 Prozent der Patienten drohen schwer wiegende Folgen. Bei ihnen entwickelt sich eine chronisch-aggressive Hepatitisform. Die Viren lassen sich Zeit. In aller Ruhe dringen die Erreger über die Blutbahn in die Leber vor und werkeln im Verborgenen. Manchmal mehr als 20 Jahre. Wenn ernsthafte Beschwerden auftreten, wie Wasseransammlungen im Bauchraum, ist die Leberfunktion meist schon stark beeinträchtigt. Dann hat sich bereits eine fortgeschrittene Zirrhose entwickelt. Manchmal bleibt aber auch eine Leberzirrhose klinisch unauffällig und dann gilt es, die Entwicklung eines Leberzellkrebses – der bei Zirrhose etwas häufiger als bei Gesunden auftritt – rechtzeitig zu erkennen. Dies geschieht mit regelmäßigen Ultraschallkontrollen und Tumormarkerbestimmungen im Blut. Sind die so genannten „konservativen“ Möglichkeiten (z.B. Medikamente) bereits ausgeschöpft, kann nur noch eine neue Leber – also eine Transplantation – helfen.

Von der Fibrose zur Zirrhose

Die gesunde Leber enthält nur wenig Bindegewebe, denn Aufbau und Abbau von Bindegewebsproteinen halten sich die Waage. In einer chronisch geschädigten Leber ist dieses Gleichgewicht gestört. Es werden vermehrt Bindegewebsproteine, so genannte extrazelluläre Matrixproteine (eine Vielzahl von Kollagenen, Glykoproteinen und anderen Eiweißstoffen), produziert und abgelagert, die in der Folge die Leber mit feinen bis derben hautartigen Schichten durchziehen. Vor allem Kollagen TypI und III finden sich darin verstärkt.

„Das Bindegewebe hat wichtige Funktionen, nicht nur beim Gewebezusammenhalt, sondern auch bei der Signaltransduktion – also der Informationsübermittlung innerhalb und zwischen den Zellen. Durch die übermäßige Bindegewebsbildung werden die lebenswichtigen Stoffwechselfunktion und Regulationsmechanismen der Leber gestört“, erklärt Dr. Rajan Somasundaram. Neben der normalen Klinikarbeit in der Leberambulanz am UKBF erforscht er die Mechanismen, die von der noch reversiblen Fibrose zur Zirrhose führen. Aber ab welchem Punkt und wodurch wird die Gewebeveränderung unumkehrbar? Und gibt es vielleicht Wege, das zu verhindern? Neben Antworten auf diese Fragen, die er im Rahmen des an der FU angesiedelten Sonderforschungsbereiches 366 zusammen mit weiteren Kollegen untersucht, hofft Somasundaram spezifische Substanzen im Serum zu finden, die als Marker geeignet sind und einmal eine sichere Diagnose des Leberzustandes gestatten. Denn derzeit ist dies nur durch eine Biopsie – eine Gewebeentnahme aus der Leber – möglich.

Therapiestudien bei Koinfektion mit HIV

Stichwort Lebertransplantation. „Unglücklicherweise wird auch das neue Organ häufig von Hepatitisviren befallen, denn HCV ist pfiffig und kann sich auch in den Lymphozyten einnisten.“ Privatdozent Dr. Thomas Schneider kennt dieses Phänomen gut. Bevor der Infektionsmediziner Anfang des Jahres an die FU kam, leitete er eine Studie zur Immunabwehr bei HIV-Patienten in Homburg/Saar. „Viele HIV-Patienten sind gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert. Das liegt daran, dass beide Viren über ähnliche Infektionswege übertragen werden. Aufgrund großer Fortschritte in der HIV-Therapie in den letzten Jahren leben sie heute wesentlich länger mit AIDS und erleben so die Spätfolgen der Hepatitis C-Infektion. Einige dieser Patienten sterben heute also infolge der Hepatitis und nicht mehr an den Folgen der HIV-Infektion.“ Zusätzlich führt die HC-Infektion durch die eingeschränkte Leberfunktion zu einer veränderten Kinetik mancher anti-retroviralen Medikamente.

Bei AIDS-Patienten ist die Anzahl der T-Helferzellen (CD4-Zellen) erniedrigt und ihre Funktion gestört. Dadurch ist auch die Immunabwehr gegen eine Infektion, wie die mit dem Hepatitis C Virus, deutlich beeinträchtigt. „Ziel unserer Studie ist es, mittels eines Zytokins, dem Interleukin-2, die reduzierte Zahl der CD4-T-Zellen zu erhöhen und ihre Funktion zu optimieren, um dann durch die übliche Behandlung der Hepatitis C (mit a-Interferon und Ribavirin) die gewünschte Wirkung gegen die Hepatitis C Viren zu erzielen“, so Schneider.

Es ist schon länger bekannt, dass eine ausreichende Zahl und Funktion von Helferzellen vorhanden sein muss, um die gewünschte antivirale Wirkung von a-Interferon zu erzielen. In früheren Studien bei HIV/HCV doppelt infizierten Patienten konnte nachgewiesen werden, dass eine a-Interferon-Behandlung nur bei den Patienten zu einer anhaltenden HCV-Elimination führte, die noch über 500 CD4-T-Zellen verfügten.

Interleukin-2 wird bereits bei HIV-Patienten eingesetzt, um deren Zahl an T-Helferzellen zu erhöhen. Darüber hinaus ist bekannt, dass Interleucin-2, ein kleines Peptid, dass als Botenstoff fungiert, auch an einer antiviralen Wirkung gegen andere Viren – so auch gegen HIV – durch die Stimulierung der körpereigenen spezifischen Immunantwort beteiligt ist. „Entscheidend für den Erfolg dieser Kombinationstherapie ist es, den richtigen Zeitpunkt und die geeignete Dosierung zu finden.“

Diagnose: Hepatitis C – Therapie: ja oder nein?

Ob bei ansonsten gesunden Patienten überhaupt therapiert wird, hängt von seinen Lebensgewohnheiten und seinem Alter ab. Für jeden Patienten muss ein individuelles Therapiekonzept erstellt werden. Die Kosten für die medikamentöse Behandlung liegen bei etwa 5000 DM pro Monat. Da eine Leberzirrhose erst nach 20 Jahren auftreten kann – und längst nicht bei allen Infizierten – erscheint eine Behandlung von älteren Patienten nicht sinnvoll, wobei auch hier individuelle Faktoren (zum Beispiel die Laufzeit der Erkrankung, Leberumbauzeichen und vor allem auch bestehende Nebenerkrankungen) eine solche Empfehlung beeinflussen. Reichlicher Alkoholgenuss beschleunigt die Gewebeveränderung und verkürzt den Weg zur Zirrhose und zum Leberzellkrebs. Hier zeigt sich, wie wichtig die Fibrogenese-Forschung ist. Eine regelmäßige Kontrolle des Leberzustandes über Fibrosemarker könnte unnötige und verfrühte Behandlungen ersetzen oder ergänzen.

Am UKBF laufen derzeit multizentrische und FU-eigene Therapiestudien. Dabei werden chronisch infizierte Patienten mit einer Kombination aus a-Interferon (hier kommen unter anderem die neuesten langwirksamen Interferone zum Einsatz) und einem antiviralen Mittel (Ribavirin) behandelt. Mit diesen modernen Therapieschemata wird bei 50 bis 60 Prozent der Patienten auch ein halbes Jahr nach Absetzen ein dauerhaftes Resultat erreicht – sprich: es konnte kein Virusgenom im Serum mehr nachgewiesen werden. Auf herkömmliche Therapieformen (Interferon alleine) sprachen nur etwa 16 Prozent der Patienten dauerhaft an. Mit der Kombination „a-Interferon /Ribavirin“ wird einerseits die Virusvermehrung in der Zelle blockiert und gleichzeitig das Immunsystem bei der Abtötung der feindlichen Zellen unterstützt. „Für den Therapieerfolg ist die Diagnose des Virusgenotyps ganz wesentlich“, meint Dr. Somasundaram. „Der sehr häufige Typ I spricht schlechter darauf an (Erfolgsrate circa 40 Prozent), Typ III dagegen bis zu 90 Prozent.“ Hier bewährt sich eine gute Zusammenarbeit mit der Virologie, wie sie am FU-Klinikum praktiziert wird.

Verläuft der HCV-Test positiv, muss das Labor die Gesundheitsbehörde informieren, denn Hepatitis C gehört zu den meldepflichtigen Erkrankungen. „Genau das wird häufig zum Problem“, ist die Erfahrung von Somasundaram, „denn die Patienten werden oft von der Behörde informiert noch bevor ihr Arzt mit ihnen über die Erkrankung sprechen konnte. Das löst Ängste und Unsicherheit aus, die sich durch ein Gespräch mit einem mit diesem Krankheitsbild vertrauten Arzt vermeiden lassen können.“

Fazit

Unklare Leberbefunde sollten in jedem Fall abgeklärt werden – Ursache könnte eine Hepatitis C sein. Sicherheit gibt ein Test auf HCV-Antikörper. Wird Hepatitis C diagnostiziert, sollte der Patient zur Behandlung unbedingt eine Fachpraxis oder die Leberambulanz einer Klinik aufsuchen, denn bei Therapie und Kontrolle dieser häufig erst sehr spät erkannten Infektionserkrankung sind Erfahrung und Fingerspitzengefühl gefragt.

QM-System für Antikörpertests

Im Auftrag der Bundesärztekammer, von drei wissenschaftlichen Fachgesellschaften (Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten, Gesellschaft für Virologie und Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie) und INSTAND begann Prof. Zeichhardt 1988 mit dem Aufbau eines Qualitätssicherungssystems für Antikörpertests für die verschiedensten Infektionserreger. Inzwischen arbeitet er auch im Auftrag der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und für das International Consortium for Blood Safety.

Zeichhardt entwickelte Richtlinien für ein Ringversuchsprogramm, an dem derzeit rund 900 Laboratorien teilnehmen, darunter alle deutschen Blutbanken. Zweimal pro Jahr bekommen die teilnehmenden Labors Untersuchungsproben zur Kontrolle zugesandt, die sie testen und innerhalb von zehn Tagen zurückschicken müssen. Zusätzlich werden die Proben von 13 Referenzlaboratorien untersucht. Die gefriergetrockneten Proben werden per Post verschickt, innerhalb Deutschlands sind sie aus Berlin abrufbar. Schneiden Testsysteme wiederholt schlecht ab, werden sie vom Markt genommen. Mittlerweile beteiligen sich Laboratorien aus 59 Ländern weltweit an freiwilligen Selbstkontrollen für Antikörpertests.

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